近年人工智能的应用已经逐渐走进大众的视野，而在科研领域，基于机器学习的人工智能系统也早已被世界知名的科研机构用于协助科学家完成一项又一项艰深的研究，科研模式的变革早已启动。

AI + 自动化技术，深受世界知名科研公司青睐

随机森林算法 – 普林斯顿大学 x 默克

早在 2018 年，普林斯顿大学的 Abigail Doyle 教授就与美国默克 (Merck) 的 Spencer Dreher 博士等合作，以机器学习算法 —— 随机森林算法 (Random Forest Algorithm)，加上通过高通量实验获得的过千项数据进行训练，准确预测了多维变量的 Buchwald-Hartwig 偶联反应产率。Buchwald-Hartwig 反应在药物合成中具有广泛的价值，然而，将这一反应应用于复杂的药物大分子仍然具有挑战性，关键在于当中的五元杂环化合物，如异恶唑这些杂环具有类似药物的特性，但合成并不容易，因此研究团队此次对 Buchwald-Hartwig 偶联反应的研究别具意义。

由于反应物的稀缺，以及化学结构和反应的多维性，过往很难产生足够的数据或从数据库中获得足够完整和一致的数据来进行人工智能的算法训练。随着研究维度的加深，要取得有意义的数据便愈加艰难，而在本次的研究当中，十分关键的是研究人员利用了默克公司较早前建立的高通量反应筛选平台，该高通量实验平台可以在一天内进行超过 1500 个反应，每个反应只需用 0.02 毫克的材料，为研究提供了大量完整及准确的数据基础。

Mobile Robotic Chemist – 利物浦大学

除了普林斯顿大学与默克公司合作的研究外，在 2020 年登上 《Nature》 封面的利物浦大学自主研发的 AI 化学家 (Mobile Robotic Chemist)，利用实验室自动化和人工智能的系统，8 天完成 688 次实验，一周时间研究了 1000 种催化配方，并发现了一种新的催化剂。

自动化合成平台 – 麻省理工学院

无独有偶，登上 《Science》 的美国麻省理工学院 (MIT) 研究人员也开发了一种结合 AI 设计合成路线和机器人执行的自动化合成平台。

实验中，利用数据库中的反应训练了人工智能算法，为指定分子提出合成路线，包括反应条件，并根据步骤数量和预测产量来评估哪条路径是最佳。

同时，MIT 研究人员在新开发的系统上结合了三个主要步骤：首先，由人工智能指导的软件提出了合成分子的途径，然后专家化学家审查这条路线并将其细化为化学 “配方”，最后将配方发送到机器人平台，自动组装硬件并执行反应构建分子。

此外，该系统拥有一个灵活的机器人手臂，能够执行所有合成操作流程，实现自动化合成，并成功用于 15 个化学小分子药物的合成路线设计和自动化合成。

RoboRXN – IBM

IBM 研究中心也与实验室自动化的专业品牌 Chemspeed 合作，建立了以 AI 驱动的 RoboRXN 化学实验室。这一实验室融合了云技术、AI 和自动化高通量实验工作站，改变了化学家的工作方式，极大地加速了研发效率。

以上的研究都说明了人工智能技术在科学研究领域的巨大潜力，但是纵观所有的人工智能在化学研究上的应用案例，无一例外的都离不开自动化实验技术。作为 “硬件设施”，自动化技术执行 AI  (“软件”) 提供的最优化实验方案，并提供大量的完整且准确的数据。作为 “软件设施”，人工智能系统可以利用这些数据进行训练及演算，快速预测研究结果，并完成实验的迭代并优化过程，帮助科学家快速找到有价值的研究方向，减少大量的实验时间和研究成本。科研的变革已然启动，未来，人工智能的技術必然将更广泛应用在科学研究领域，推动科学的进步。

想构建可结合人工智能的实验室？欢迎联系力扬，我们会为你提供前沿的实验室解決方案。

_{参考资料:}

_{Ahneman DT, Estrada JG, Lin S, Dreher SD, Doyle AG. Predicting reaction performance in C-N cross-coupling using machine learning. Science. 2018 Apr 13;360(6385):186-190.}

_{Buitrago Santanilla A, Regalado EL, Pereira T, Shevlin M, Bateman K, Campeau LC, Schneeweis J, Berritt S, Shi ZC, Nantermet P, Liu Y, Helmy R, Welch CJ, Vachal P, Davies IW, Cernak T, Dreher SD. Organic chemistry. Nanomole-scale high-throughput chemistry for the synthesis of complex molecules. Science. 2015 Jan 2;347(6217):49-53.}

_{http://www.vastprotech.com/news_detail/id/142.html}

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已然启动的科研变革 – 人工智能 + 高通量实验最先出现在实验室自动化应用一致性评价丨香港力扬企业-溶出仪-药物溶出度仪厂家。

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原料药在医药产业中各个环节中都十分关键，尤其在项目进入临床阶段后，对原料药的需求更大。原料药的生产过程十分复杂，而且容易受环境参数如: 温度、湿度、压力等等的影响，有些原材料更有一定危险性，因此在进行原料药的扩大工艺时，除了要考虑其质量、经济效益外，更要考虑其安全性。通过反应筛选进行原料药的工艺开发，可以寻找最佳的反应条件、最佳的催化体系，实现反应选择性的优化，并获得尽可能低的杂质含量目标产物。

原料药
工艺开发 

为了应对以上的挑战，Procos S.p.A 公司去年年初就正式宣布应用 Chemspeed 自动研发系统，作为研发团队使用的工具，以优化支持 NDA (New Drug Application – 新药申请) 项目的工作速度。

Procos S.p.A 公司是一家合同开发机构 (CDMO)，从事活性药物成分 (API)、高级中间体和相关服务的开发、放大和生产。

Procos S.p.A  公司透露

“借助 Chemspeed 这项先进的技术，将进一步提高 API 开发和提交给相关监管机构 (如 FDA) 的时间。此外，它还将加快新药申请的时间表、增加试验的数量，以及报告遵循行业指南的数据，包括 21 CFR 第 11 部分。”

Chemspeed 为 Procos S.p.A 公司定制的自动化方案 –  Chemspeed Autoplant Prores 系统。它拥有 12 个独立的工艺开发反应釜，每个反应釜有独立温控以及搅拌速度等单独条件的控制，反应釜可以耐 100bar 的压力，最高使用温度为 250℃。在如此高水平的自动化技术协助下，催化系统筛选、温度、压力和反应量或优化设计的实验几天就能完成，亦可进行重复实验来评估实验的可变性。

应用与效益

1. 高通量反应筛选

Procos 使用 Chemspeed Autoplant Prores 系统进行了一个高通量反应筛选的 DoE，研究了不同变量对一个对映选择性 SN2 反应结果的影响，即通过 D-Optimal Design，同时研究三个多层次的定性变量 ＋ 一个定量变量，从而在 250 多个可能组合中选择了 40 个实验 (+8 个重复) 进行实验。

 

筛选结果

对映体过量最有影响的因素为: 化合物 A、4 号碱、2 号溶剂、较低的反应温度值。

2. 对映选择性氢化反应

Procos 公司进行了另一个对映选择性氢化反应的研究，通过面中心复合设计 (Face Centered Central Composite Design) 在 3 级 4 个变量 ＋ 3 个中心点规划一组 27 个反应，对对映体过量成功进行了优化。

以上 Procos 的实验过程都在 Chemspeed 自动化研发平台上进行，所有的实验数据都被完整记录，包括：温度、压力、配料率、搅拌时间、转速等等，可用于进一步的评估及溯源。

与传统的实验方法相比，应用自动化研发系统使研究人员能够在更短时间内完成化学工艺的研究，完成工艺优化，大大提升其产出率。同时，全流程的自动化亦很大程度上降低了处理化学成份时对科研人员的危害。

参考资料：

1. PROCOS S.p.A, Feb 1 2022, PROCOS SPA Announces the Launch of CHEMSPEED Automation Technology (Press Release), www.procos.it.

2. Mr. Simone Manzini, Mr. Paolo Paissoni (2022), A modern tool to accelerate Process Development to match the customer’s timeline, PROCOS R&D Lab Automation, www.procos.it.

拆解 Procos 加速 API 工艺开发的秘笈最先出现在实验室自动化应用一致性评价丨香港力扬企业-溶出仪-药物溶出度仪厂家。

在化学研究当中，研究人员能完成的实验愈多，愈能增加发现新型反应的机会。高通量反应筛选可以对大量的反应条件进行快速的研究，从众多的反应条件中筛选出最优的组合，而且通过将反应规模最小化，以减少高价值中间体的消耗，是合成方法开发很重要的部分。

然而，当反应规模小至纳摩尔级别时，如何有效地准确分配各种毫克级或亚毫克级的固体化学试剂就成为关键。由于缺乏合适的技术来有效处理反应小型化，高通量反应筛选的研究一直受到阻碍。

针对这个难题，制药企业艾伯维 (AbbVie) 公司及其高通量化学组研究团队，较早前在 Angew. Chem. Int. Ed. 发表了一篇文章，创造性地发明了 ChemBeads (化学玻璃珠) 技术，解决在微量反应规模下的高通量反应条件筛选问题。再配合自动化的研发平台，加速完成高通量反应条件筛选，这种推陈出新的想法解决了微量固体试剂加样的问题，同时亦大大提升实验的成功率，研究人员可以更高效地筛选最优的反应条件。

ChemBeads (化学玻璃珠) 技术的诞生

在药物开发的过程中，AbbVie 研究团队要从数千个合成的化学分子中筛选出合适的候选分子再进行研究，更要面对在亚毫克规模下准备数百个固体样品，因此必须从这些瓶颈中找出新突破，以克服微量固体化学试剂精确称量及分配的问题。

研究人员借鉴了制药行业常用的干粉涂层技术，将小的粒子与较大的主粒子 (10 – 100 倍) 混合，并施加机械外力强化混合效果，最终使小粒子通过分子间作用力粘附在大主粒子表面。

在评估了几种材料后，研究人员最后因玻璃珠具有好的流动性、化学惰性，以及规则圆形的光滑表面等优点，有利试剂分布均匀，所以选用了玻璃珠作为载体，负载不同的固体试剂。

研究人员更通过超声处理将玻璃珠与固体试剂混合，这些携带试剂的玻璃珠 (ChemBeads) 直径约 250 微米，化学试剂仅占其质量的 1% – 20%，通过玻璃珠放大试剂的体积，利于日常称量操作，重量能较准确地控制，可用于分配极微量的试剂，误差可以控制在 ±10% 以内，足够应付筛选反应实验。同时，测试证明玻璃珠可负载超过 300 种不同固体试剂，当中包括对空气或水分敏感的化学试剂。在稳定性方面，更可保持稳定 18 个月以上。 

配合自动化分配技术
2 - 3 天即有筛选结果

据 AbbVie 研发团队成员之一 Noah P. Tu 先生表示:

” 到现在为止，我们已经用这种干粉涂层技术制造了 450 多种不同的化学玻璃珠样品，所有玻璃珠样品都具有非常好的固体特性，并且可以使用像 Chemspeed 这样的固体分配机器人以高精度进行分配。通过使用化学玻璃珠技术，全自动机器人可以自动化制备筛选多孔板，而且是以亚毫克级别分配不同的化学试剂，在无人值守的情况下，机器人可以在数小时内完成试验任务，甚至在 2  – 3 天内，我们便可以将筛选结果反馈给我们的同事。传统筛选过程通常需要数周时间，与之相比，这是非常高效的。”

在 AbbVie 这个案例中，研究团队亦将 ChemBeads 应用于高通量偶联筛选反应中，以化学玻璃珠作为载体，配合自动化研发平台 – Chemspeed SWAVE 及 Chemspeed ISYNTH，并利用自动化固体称重分配工具 SDU / GDU-Pfd，精准的将目标量的 ChemBeads 转移到目标反应小瓶中，以制备筛选反应套件。在无人值守的条件下， Chemspeed 自动化研发平台在 1 小时内即完成了 Suzuki-Miyaura 和 C-N 偶联两个筛选反应套件，其中 Suzuki-Miyaura 包含 55 个筛选条件，68 个C-N 偶联筛选条件。后续实验结果表明，使用和 ChemBeads 技术制备的筛选反应套件，找到高度可行的反应条件的成功率为 85%。

参考资料：

1. Noah P. Tu, Amanda W. Dombrowski, Gashaw M. Goshu, Anil Vasudevan, Stevan W. Djuric, and Ying Wang, High‐Throughput Reaction Screening with Nanomoles of Solid Reagents Coated on Glass Bead, oah P. Tu, Amanda W. Dombrowski, Gashaw M. Goshu, Anil Vasudevan, Stevan W. Djuric, and Ying WangAngew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7987-7991, DOI: 10.1002/anie.201900536.

http://dx.doi.org/10.1002/anie.201900536

2. M. Cynthia Martin, Gashaw M. Goshu, Jeffery R. Hartnell, Collin D. Morris, Ying Wang and Noah, Versatile Methods to Dispense Sub-Milligram Quantities of Solids using Chemical Coated Beads for High-Throughput Experimentation, P. Tu, Organic. Process Research &.Development 2019, 23, 9, 1900–1907.

微小的玻璃珠竟在化学合成有如此威力!最先出现在实验室自动化应用一致性评价丨香港力扬企业-溶出仪-药物溶出度仪厂家。

十四五医药工业发展规划指导思想首次指出，全面提高医药产业链现代化水平，实现供应链稳定可控，加快创新驱动发展转型。配合各地方政府相继出台相关利好政策，使实验室智能化与自动化趋势势不可挡。新药研发凭着这个优势，也将加快以高端技术推动行业发展的步伐。

制药公司研发投入高早已是公认的事实，其原因主要在于新药研发耗时长、成本高、成功率低。一般来说，新药开发的整个过程大约需要 10 年以上的时间，其中不可不提是样品制备这个环节, 因为每次实际实验的第一步，总是以样品称量、试剂投料等样本制备过程开始，粗略统计样品制备过程约占整个研发周期的 1/5，某些特殊项目，该数值甚至可以达到 1/3。

而且样品制备过程中涉及大量繁琐的操作和重复的步骤，极容易带入人为误差，而且多数情况下操作人员并不自知误差的引入，由此造成的无效实验甚至是失败实验不胜枚举。

目前来看，自动化过程是打破样品制备瓶颈的最好解决方案。首先，自动化样品制备可以将研发人员从重复性的劳动中解放出来，将更多的精力集中到方案设计、结果分析等研发的本质工作上；另一方面，自动化过程可以从根本上解决人为误差的问题，数据绝对客观可信，而且可以数据溯源。

近年来，自动化实验技术日益成熟，越来越多的药企愿意投放资源在自动化及智能化解决方案上，以高效的精准加样设备来加快新药研发的步伐。

市场中众多的自动化解决方案中，瑞士的 Chemspeed 自动化加样技术，对传统的称量加样方式进行了颠覆性的变革，将传统的加样效率提高了十倍以上，赢得了如诺华、默克、拜尔、阿斯利康等知名药企的青睐，并广受赞誉【1】，成为其样品制备主要方案。

此外，Chemspeed 的自动化解决方案也广泛应用于学术研究领域，如 2021 年诺贝尔化学奖获得者 David MacMillan，早在十几年前，Chemspeed 就与其建立了合作关系，其早在 2011 年在 Science 上发表高通量光催化的研究论文中就曾使用 Chemspeed 的自动加样方案【2】，帮助其提高实验效率。

Chemspeed 独家专利的组件 — 顶置式称重分配工具 (GDU) 颠覆传统的称量分配模式，创造性的使用边称重边加样的方式，对低粘度液体、高粘度液体、微量液体、大量固体、微量固体等进行自动化分配，完美解决现有样品制备中的瓶颈问题。自动加样技术不仅将技术人员从重复性操作中解放出来，更重要的是避免了人为误差的发生，极大地提高了实验的重复性和可靠性，让新药开发速度和质量迈上更高的台阶。

【1】部分用户对 Chemspeed 自动化加样技术的评价

"... best solid dispensing technology ...”

--- Bayer CropScience

“… the only fully integrated and automated workstation for reaction preparation, synthesis (ambient pressure, pressure up to 100bar), work up, purification, analysis, and output to storage vials / plates.”

--- Bayer AG, Research & Development, Pharmaceuticals

“… the only true liquid phase and solid phase workstation …”

--- Abbott

"Chemspeed's robotic platform - CATSCREEN 96 - did pay off itself within 6 months! We do screens with wider parameter space, greater control and better quality than if we would outsource the work to several companies."

--- AstraZeneca

【2】David W. C. MacMillan, et al.  Science, 2011, 334, 1114.

“By using a high-throughput, automated workflow and evaluating a large number of random reactions, we have discovered a photoredox-catalyzed C–H arylation reaction for the construction of benzylic amines, an important structural motif within pharmaceutical compounds that is not readily accessed via simple substrates.”

--- David W. C. MacMillan

迎合市场 , 推出新一代全自动固体粉末加样解决方案

功能强，体积小，加样没烦恼

结合以上 Chemspeed 独有的顶置式称重分配工具 (GDU)，首度推出紧凑型的自动化固体粉末加样方案 — Chemspeed Crystal Powderdose 和 Crystal Swile。两者分别是针对固体及精细粉末而设，拥有极高精准度 (0.01mg)。Crystal Swile 拥有 5 个原料瓶，加样范围在 0.1 – 0.5mg，而 Crystal Powderdose 则拥有 7 个样品储存罐，加样范围在 1mg -20g 之间。

机身轻巧的 Crystal 系列，体积尺寸约为 45cm (长) x 54cm (宽) x 92cm (高)，可同时将天平、机械臂、样品储存罐、多孔板和多规格小瓶放置架等集成在一个小巧平台，进一步节省实验室空间。

管理信息更轻易 迈向智能化操作

Chemspeed Crystal 的软件系统支持离线样品制备任务，可实现无人值守，并能够快速执行、监控、自动记录数据，实现信息化管理，为未来智能化操作做好准备。对于实验人员来说，拥有这样的高科技，是令人惊喜的福利。

在政策利好的大背景下，中国制药企业正处在蓬勃发展的关键阶段，市场应用逐渐打开，高端科学仪器的市场需求逐渐提升。未来，自动化及智能化技术将越来越成为人类的帮手，给研发人员带来便捷。Chemspeed Crystal 系列从研发到质控双重护航，在实验室自动化领域给客户带来全新的升级体验。

力扬企业凭着多年在实验室自动化的经验，引入 Chemspeed Crystal 全自动固体粉末加样解决方案，助力国内药企也能搭乘智能化 “快车”，降低新药研发环节所面对的各种风险，在药物创新的道路上一路前行。

群组讨论来啦!

面对新药研发，市场上提供多元化的加样技术，更有不同组合的反应器以优化合成筛选，想深入了解更多最新资讯?

6 月 29 日力扬将在【力扬药研新资讯交流群】开展群组讨论活动，主要围绕药物研发里加样的难点问题，并分享最新的应对技术。干货满满，不容错过！

感兴趣的伙伴可以扫描下方二维码添加小助手微信，小助手会邀请大家进群参与讨论。

搭乘实验室设备智能化快车，让新药研发一路畅通最先出现在实验室自动化应用一致性评价丨香港力扬企业-溶出仪-药物溶出度仪厂家。

以奥密克戎为代表的新冠病毒再次席卷而来。在过去的两年中，全球各大、中、小型企业围绕新冠疫苗及新冠口服药的研发竞争早已进入白热化状态。在其他药研领域，“内卷”、“扎堆”、“红海”……在刚过去的 2021 年，也被创新药玩家们反复提起，创新药研发正面临严重的同质化。行业赛道越来越窄，如何突破 “内卷”，寻求 “外卷”，进而取得先机，占据领跑地位，成为制药企业致胜的关键砝码。

自动化样品制备助力企业一键破万 “卷”

2 月 12 日，我国药监局发布公告，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片 / 利托那韦片组合包装 (即) 进口注册。此前，该药物已经在美国和欧洲获批使用。

辉瑞 Paxlovid 是全球率先研发出来的新冠口服药之一，临床数据表明，其能将患者的住院或死亡率降低 89%。正是研发速度和质量的双重优势加持，才保证了辉瑞的巨大成功，其他后来者一时难以超越。可见，在药研竞争中，速度和质量事关生死。

对于辉瑞这样的全球制药巨头来说，实现速度和质量的双赢并非难事，但是作为一般制药企业，若想在市场中赢得一些优势，就必须借助更为安全、高效的研发工具和研发方法，而自动化设备无疑是当下最值得关注的提速、降本、增效方法之一。

制药企业必备高能破 “卷” 秘籍

力扬企业一直深耕药物研发自动化，助力企业研发速度和质量双提升。瑞士 SOTAX TPW 全自动样品制备工作站，是力扬引入的其中一款全球领先的样品制备系统，该设备是专为固体制剂和制粒中间体的样品前处理和分析而设计开发的，其全自动操作不单简化实验室工作流程，且同时提供更高的样品制备效率并缩短工作周期时间。

TPW 以自动化形式进行称重、提取、过滤和稀释、甚至分析和存储数据，大大减低操作人员的重复性工作，从而集中资源进行更重要的分析工作。系统同时能分析含量和混合均匀度多达 200 个样品，除了实现高质高效的样品制备，也自动化的把开发方法建立起来。通过强大的软件功能可有效地计划和执行 DoE 方法开发活动，直观的软件界面简化了跨站点的方法转移，更全程追踪及管理数据。

破 “卷” 案例 1

某跨国企业在国内实现生产以后，计划直接将其在国外的自动化方法转移至国内。为了符合法规要求，便采用 SOTAX TPW 全自动样品制备工作站。

该药企只需在国内设备上调用原有测定方法，进行测试结果的对比即可。同时，在样品制备的过程中，每一步所产生的过程数据 (例如时间、转速等) 以及定量数据 (例如加入的溶剂体积、稀释倍数等) 都有明确的电子记录追溯，用户可以根据这些数据计算真正的实验值，尽可能地避免误差。

这个案例说明，通过自动化样品制备，不同实验室之间、不同厂区之间进行数据对比将会变得更加简便和轻松。这样不仅大大节省了研发的时间还保证了研发质量的全球可控性。

破 “卷” 案例 2

在国内某实验室，力扬曾经给客户开发过一个片剂的含量均匀度测试方案。这个样品的特点是硬度大，制备成溶液后粘度大、过滤耗时，工作人员采用手工制备样品每天只能完成一个批次的样品制备任务。在改用 SOTAX 自动化方法后，仪器一天可以完成 3 个批次的测试任务，大大提高了实验效率。在方法验证过程中，采用统计学方法对比手动与自动样品制备结果，两者相似。重复性实验中，自动化设备在不同时间制备得到的样品具有优异的重现性，顺利实现了手动样品制备到自动化样品制备的转移。

目前，创新药市场在当下已经慢慢从 “泛泛创新” 进入到 “精选优质创新” 的时刻。未来，同质化的产品将逐渐失去竞争力。新技术、新平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的企业才有望脱颖而出。力扬企业可以成为助力您企业提升技术实力的重要合作伙伴，SOTAX 全自动样品制备站也将助力您一键破万 “卷”，赢在起跑线。

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新药研发如何跑赢行业 “内卷”最先出现在实验室自动化应用一致性评价丨香港力扬企业-溶出仪-药物溶出度仪厂家。

mRNA 疫苗具有研发周期短、免疫原性强、对病原体变异反应迅速和易于批量生产等诸多优点。但在研发过程中，它也存在着业内众所周知的两大技术难点：一是分子设计，二是递送系统。

目前普遍采用脂质纳米粒 (LNP) 封装 mRNA 疫苗的脆弱分子。LNP 封装递送靶向性强、包封率高、细胞亲和性好，可以防止 mRNA 疫苗的脆弱分子在到达作用靶标之前被消化或切碎。

※ 本文所展示的案例是通过高效薄层色谱技术 (HPTLC)，对脂质制剂配方组成进行快速、简便和稳健的高通量分析检测，可广泛应用于脂质制剂的配方筛选以及质量控制等研究。

mRNA 疫苗制剂中脂质成分的分析

阳离子脂质体可与 mRNA 形成复合物，从而有效进入细胞进行转染。通常的阳离子脂质体处方中需含有阳离子脂质、胆固醇、中性助磷脂以及 PEG 化磷脂等。

案例中选择了 DOPS、DOPE、DOTAP 等常用的辅助脂质和阳离子脂质作为对照品，来分析检测脂质制剂配方的成分组成。

以 mRNA 疫苗制剂中脂质成分的分析为例，HPTLC 分析色谱图结果如下所示：

_{注：样品从左至右依次为 DOPS (二油酰基磷脂酰丝氨酸)，lyso-DOPE (溶血-二油酰磷脂酰乙醇胺)，DOTAP (溴化三甲基-2, 3-二油酰氧基丙基铵)，DOPE (二油酰磷脂酰乙醇胺)，DOTMA (氯化三甲基-2, 3-二油烯氧基丙基铵)，DODMA (1,2-二油醇-3-二甲基氨基-丙烷)，油酸，胆固醇}

应用上述色谱条件对未知组成的制剂样品进行 HPTLC 分离，可根据色谱结果推测制剂配方组成。

_{轨道1：混合对照品，按照RF值递增顺序依次为 DOPS、DOPE、DODMA、胆固醇；}

_{轨道2：脂质体溶液；}

_{轨道3：脂质体制剂。}

高效薄层色谱技术 (HPTLC) 优势

● HPTLC 分析对样品前处理要求低，薄层板一次性使用无污染风险，开放式色谱可自由衍生使脂质检测变得简单且可视化。

● HPTLC PRO 分析 5 板约 4.5 小时，单个样品分析平均耗时约 3.6 分钟。

● ADC 2 分析 5 板约 7.5 小时，单个样品分析平均耗时约 6 分钟。

从以上分析，利用 CAMAG 首创的 HPTLC PRO 全自动色谱系统更能全面提升效率，实现全程无人干预的自动化连续多板之 “点样 – 展开 – 衍生 – 检测 – 分析 – 报告” 操作流程，解决色谱重现性问题瓶颈，充分发挥 HPTLC 快速、直观、自由衍生的技术优势，尤其适用于复杂成分样品的分离及检测。

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仿制药研发中晶型问题的关注点

该指导原则指出研究原料药的多晶型现象以及晶型可能对药物全生命周期各环节产生的影响，是保证药物质量的核心内容和关键环节，对化学仿制药的研发具有重大意义，明确了仿制药晶型研究过程中的关注点：

• 晶型与生物利用度/生物等效性
• 晶型与制剂工艺
• 晶型稳定性
• 化学仿制药中晶型控制方法的制订

涉及的晶型包括无水物、水合物、溶剂合物和无定型等。申请人应基于风险评估的理念，在全面理解参比制剂目标质量概况的基础上，选择适宜的晶型进行处方工艺开发。

仿制药晶型的评估与控制策略决策树

基于多晶型影响制剂生物等效性/生物利用度的潜在因素，该指导原则建构了决策树，对申请人展开仿制药晶型的评估与控制策略的制订工作进行指导。

自动化方案，结晶研究速度质量双提升

《化学仿制药晶型研究技术指导原则（试行）》结合我国仿制药晶型研究的现状并参考国外监管机构相关指导原则而起草，它对国内晶型研究进一步规范，它的发布对国内晶型研究无疑具有重大意义。作为从业者，如何在其指导下，高效开展晶型研究工作，以实现药品的安全性、有效性和质量可控性？

自动化晶型开发系统发挥着重要作用。

强生实验室使用 Technobis Crystal16 测定了苄星邻氯青霉素在各种溶剂中的溶解度。实验采用了温度变化法，按程序进行升降温，并实时检测、记录体系的溶解性数据，14 小时内即可完成 4 种不同溶剂下的溶解度测定，而测试所需的API少于500毫克，真正实现降本增效。

荷兰代尔夫特理工大学 (Delft University of Technology)使用了 Technobis Crystalline 对甘露醇进行结晶工艺优化，考察升降温速率、添加剂、加晶种、反溶剂对生成晶型的影响。通过 Crystalline 在线晶粒观测模块以及其他多种功能，实验人员可以监控结晶过程，掌握结晶机理，快速找到适合于优势晶型的工艺条件。

上海药物研究所应用 Chemspeed SWING Crystal 高通量结晶工作站自动完成液体及固体加样，同时进行 192 个平行结晶实验，完成多种工作流程：多晶型、盐、共晶、溶解度筛选等，系统地考察各种结晶条件：如溶剂、浓度、蒸发速率、温度、降温速率和搅拌速度等。

从以上案例可见，自动化晶型研发系统，可以显著提升晶型研究的速度。不管是在测定溶解度，还是筛选晶型的工艺条件方面，自动化实验方案所具备的高通量、精准性、一致性等优势可以实现人工操作下无法达到的实验效果，更好地助力晶型研究。

而Technobis及Chemspeed作为国际知名的实验室自动化解决方案提供商，其产品成熟应用于药物结晶工艺的实验中。如今，Technobis 及 Chemspeed 两大品牌已经被力扬企业引进中国。借助实验室自动化技术，国内晶型研究及制药在新的竞争格局中将获得更多优势。

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重磅！CDE发布晶型研究重要指导原则，从业者如何提升晶型研究？最先出现在实验室自动化应用一致性评价丨香港力扬企业-溶出仪-药物溶出度仪厂家。

溶剂的选择对 API 结晶工艺开发至关重要，对产品的纯度、晶型、形貌、工艺的收率、体积效率皆有重大影响。在结晶工艺开发中，需要建立合理的流程，对溶剂进行高效筛选。

—— 余姝 (苏州晶云药物科技 – 高级研究员)

01 溶剂对 API 产品和工艺的影响

在药物开发过程中，结晶工艺贯穿于整个 API 的分离与合成。其中，结晶工艺开发中溶剂的选择至关重要，它影响产品的化学纯度、固态形式(晶型)、固态属性 (颗粒属性)。

对化学纯度的影响

根据 ICH 指导原则，溶剂有其 “天然属性”，分为三类。当我们选择某种溶剂时，已经确定了它在产品中的最高残留限。

通过溶液结晶可以除杂，但如果溶剂使用不当，也会产生不需要的杂质。例如，在常见的磺酸体系中，如果用醇做溶剂，可能会产生磺酸酯杂质。因此，一开始选择溶剂的时候，需要充分考虑它对产品化学纯度的影响。

对固态形式 (晶型) 的影响

一些 API 在特定的溶剂中可以形成溶剂合物，可能对开发无水晶型和水合物造成干扰。

在开发某一个 API 的结晶工艺时，首先需要确定目标晶型。有些 API 存在不止一种晶型，通过梳理晶型转化关系图，可以避开干扰溶剂 (可以形成溶剂化合物的溶剂)，缩小溶剂筛选范围。

针对水合物的开发，需要研究它与无水晶型或水合物的关键水活度，从而确定溶剂中合适的水含量范围。对于无水晶型的开发，除了考虑水合物的影响外，还需关注目标晶型与其他无水晶型的关系：单变还是互变，从而确定合适的结晶温度。

对物料固体属性的影响

溶剂是影响晶体形貌的重要因素之一。

通过晶体生长实验，可以观察到不同种类的溶剂会对晶体的大小、形貌产生影响。有时候溶剂比例的变化，也会对晶体形貌产生影响。

02 溶剂筛选案例分享

案例一：颗粒控制

背景

已有实验筛选数据，晶型转化关系研究充分，目的改善颗粒大小，提高产品的堆密度。

筛选溶剂的流程

• _{针对目标晶型，前期根据晶型关系转化图，避开不需要的溶剂。}
• _{根据溶解度结果，筛选出 8 种溶剂，进行晶体生长评估，从中确定 4 种候选溶剂。}
• _{针对 4 种候选溶剂，进行溶液稳定性评估，结合溶剂种类 (2 种 2 类和 3 类溶剂)，最终优先选择了 2 种 3 类溶剂。}
• _{针对候选的 2 种 3 类溶剂，进一步做了溶解度和结晶实验，最终选择了 1 种更经济、环保的溶剂。}
• _{确定完溶剂体系后，进行结晶工艺开发和优化。}
  

案例二：晶型控制

背景

某化合物，前期已经发现了 11 种晶型，目标是开发其中一种无水晶型的结晶工艺。前期研究数据有限，没有晶型关系转化图，为溶剂筛选增加了难度。

筛选溶剂的流程

• _{对常用的 2 类和 3 类溶剂，进行溶解度测定，得到正溶剂、反溶剂信息，再进行晶型稳定性实验。}
  
• _{设计了反溶剂添加实验，但没有发现目标晶型，实验陷入困境。}
• _{通过前期研究资料，了解到目标晶型是在乙腈体系制备得到。同时发现乙腈体系湿品为一种新晶型，晾干后转为目标晶型，推测目标晶型为 desolvate。该晶型与乙腈有溶剂依赖性，选择乙腈为溶剂。}
• _{若项目开发时已知目标晶型的晶型属性，在后续溶剂选择中可以直接确定乙腈，不需要进行溶剂筛选工作，可以大大缩短项目周期，节省成本。}
• _{应用 Technobis Crystal16 , 很快地测定了在乙腈体系下的溶解度曲线和亚稳态区 (mszw)。}
• _{根据获得的实验结果，设计了降温结晶实验，理想地获得了目标晶型。}

Technobis Crystal16 高通量结晶实验优势

• _{小工作体积：0.25 – 1ml 级反应，节省原料;}
• _{多反应平行：16 个平行反应器，4 个平行 / 独立模块;}
• _{非侵入式浊度探头：实时浊度测定，避免交叉污染;}
• _{高输出信息：快速绘制溶出曲线，亚稳区宽度;}
• _{紧凑台式设计：体积小巧，节约实验室空间。}
  

03 筛选溶剂的流程总结

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在力扬企业与苏州晶云药物科技共同举办的《结晶工艺开发中的溶剂选择》网络会议上，小伙伴们留下了他们在结晶工艺开发中遇到的问题，晶云药物高级研究员余姝老师进行了详细解答，以下内容供大家学习参考。

Q. 如何降低产品中的溶剂残留？

选择溶剂时，考虑 ICH 对溶剂的分类，优先选择溶残限值比较高的溶剂，有利于降低控制溶残的难度；避免形成溶剂合物导致溶残超标；控制晶体生长和析晶速度，使晶体有充分的时间生长，避免溶剂包裹。

Q. 湿品和干品是否每种化合物都需要做稳定性 PXRD (API 在烘干前后)？

目标晶型在所选溶剂下的稳定性以及溶剂的稳定性是一个需要优先考虑的问题。因此，API 的多晶型转化关系尽可能在药物开发早期研究，可以帮助确定优势晶型及工艺开发中的溶剂体系，判断某些体系中是否干品和湿品存在不同晶型。若前期研究不充分，需要在结晶工艺开发中，在确定溶剂体系及干燥条件后考虑多晶型及转变的风险。

Q. 已知产物可以以结晶态存在，纯度还不错，如果产物结晶容易成油，可以从哪几方面考虑?

这种情况需要在工艺设计中加晶种控制，加入目标晶型的晶种是一个非常有效的手段，但前提必须明确所选晶型在当前体系中能够稳定存在。此外，考虑原料纯度的影响。

Q. 如果遇到几乎什么溶剂都不溶的化合物，升温至80℃ 的溶解度也是微溶，需要如何处理？

考虑提高温度和二元溶剂。使用高温时需要确定化合物的在高温溶剂中的稳定性，如果热稳定性好，可以考察更高温度，极端案例的工艺温度可以提升到了100℃ 以上；单一溶剂无法溶解的，可考虑使用二元溶剂。

Q. 水活度是什么？如何测定水活度？如何根据水活度指导结晶工艺？

水活度是指水在这个溶剂里面的分压，如某溶剂的水活度是 0.2，可以理解为这个溶剂对应的湿度是 20%，像水活度为 1 (100%) 即表示在纯水条件下。

有专门的软件计算不同溶剂不同含水量对应的水活度的关系。这个值可用于无水晶型和水合物的转换关系研究。如果化合物没有水合物的干扰，那么水活度就是非必要考虑因素。

可以理解为水活度只是一种潜在的可能干扰因素，看其是否是影响无水晶型和水合物的关键转化点。

Q. 目标晶型的确定，需要参考哪些因素或者参数？

晶型确定主要是基于前期的多晶型筛选。根据溶解度或生物利用度的需求，先确定选盐或是游离态；再根据晶型筛选和相互转化关系确定，通常会选择热力学稳定的晶型。少数情况，可能由于溶解度等因素会选择亚稳晶型。

Q. 测定溶解度是不是采用 HPLC 类似含量的快速检测，看峰面积来折算溶解度？

溶解度的检测方式有很多种，HPLC 检测是一个比较常用的方法，其优点是检测灵敏度相对较高，检测结果相对准确；但它的缺点是耗时，每个点一般需平衡 24 小时，再分离固体和液体，再稀释制备样品，然后才能上机检测，整个流程历时比较长。

另一种方式，主要针对无机物。比如说氯化钠，配制成饱和溶液，然后挥干称重。但目前主要做的都是有机化合物，有紫外吸收的居多，所以很少采用称重法。

此外，就是采用Technobis Crystal16的温度变化的动态法进行溶解度曲线的自动测定，可以快速得到化合物的溶解度曲线。

Q. 溶解度在多少可以算反溶剂了？

取决于和正溶剂的差异，差异越大，反溶剂的效果可能会更好，一般选用< 5 mg/mL。

Q. 如果PXRD的图形类似，用马尔文测粒径也类似，但是API复溶时间差别很大，有什么好的方法来调节复溶时间?

复溶时间与晶型、粒径、形貌都有关系。通过XRPD判断是不是同一种晶型，还是某个晶型与无定形的混合物或是无定形。如果是混合物，需要确定两者比例在不同批次是否是一致。

Q. Crystal16是否可以自动进行不同溶剂的溶解度测定？溶解度曲线和亚稳区能自动绘制吗？

这两个问题的答案都是肯定的。

针对不同的溶剂，Crystal16 单次试验可以快速平行测定最多 4 种不同溶剂的溶解度曲线。其测定原理是温度变化法，第一步，每种溶剂下配置 4 个不同浓度的过饱和样品；第二步，设置好升/降温程序，点击运行，系统便会自动监测和记录数据；第三步，系统软件中查看和处理数据，即可得到该物质在不同溶剂中的溶解度曲线或超溶解度曲线。在系统自带的数据处理软件中，会根据实验过程中检测到数据进行溶解度曲线和亚稳区的自动绘制。

当然，如果对于作图还有其他形式的要求，也可以将原数据导出，在 excel 或 origin 等其他制图软件中进行绘制。

Q. 如何缩短过滤时间？

通过改善颗粒的大小和形状，保证颗粒的均一性可以缩短过滤时间。一般来说，三维生长的颗粒（如块状）优于二维生长的颗粒(片状) 优于一维生长的颗粒(针状)。颗粒在 10 微米以上，一般情况过滤还可以。

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